Μετά τον θάνατο τού πατέρα του, κι ενώ βρισκόταν ακόμη στην παιδική του ηλικία, αναγκάζεται να εγκαταλείψει το σχολείο και αρχίζει να εργάζεται. Άλλαξε πολλούς τόπους διαμονής και επαγγέλματα, ώσπου καταστάλαψε ως αρθρογράφος γύρω στα 1864, οπότε και αρχίζει σοβαρά και η ενασχόλησή του με την λογοτεχνία.

Υπήρξε πολυγραφότατος συγγραφέας αλλά οι μεγαλύτερες επιτυχίες ήρθανε με τις περιπέτειες του Τομ Σώγιερ και του Χάκλμπερρυ Φιν. Παρόλο που τα βιβλία του είχανε μεγάλη απήχηση και του προσφέρανε οικονομικά έσοδα ο Τουαίην προέβη σε διάφορες λανθασμένες επιχειρηματικές κινήσεις μ’ αποτέλεσμα να βρίσκεται σχεδόν μόνιμα στο χείλος της χρεοκοπίας.

Τα προβλήματα αυτά λειτουργήσανε ανασταλτικά και στην δημιουργικότητά του κι έτσι η συγγραφική του πορεία παρουσίασε καμπή τα τελευταία χρόνια της ζωής του. Πέθανε στην Νέα Υόρκη αφού το προηγούμενο έτος είχε χάσει την σύζυγό του κατά την διαμονή τους στην Φλωρεντία της Ιταλίας.